子宫颈癌筛查进展科普知识
一 背景
 世界范围内，宫颈癌是妇女第二大常见恶性肿瘤；在一些发展中国家，是妇女的头号死因；世界范围, 每2分钟, 有1位妇女死于子宫颈癌。

 世界范围内每年约有46.6万宫颈癌新发病例，亚洲23.5万占一半，中国估计有近10万新发病例，3万妇女死于宫颈癌；
 我国中西部农村，由于缺乏资金和医疗技术,宫颈癌是妇女主要的卫生问题之一，
 我国城市妇女由于缺乏有组织的筛查计划和医学知识也面临宫颈癌严重威胁（李媛媛、梅艳芳）。
 WHO建议在全球范围内开展子宫颈癌的筛查及早诊早治，且认为子宫颈癌防治较少依赖资源的充足程度，而主要取决于政府的态度及医疗卫生组织的有效性。
 大多数国家已将适龄妇女的子宫颈癌筛查纳入医疗保障，并使子宫颈癌的发病率与死亡率大幅下降。
 国际上，还将晚期子宫颈癌及由此所致死亡视为医疗可及性和健康公平性失效的指标。
二 宫颈癌筛查方法
1 理想筛查方法的特征
 简单的采样方法
 检测方法的准确性和重复性
 得到结果的及时性
 低成本
2 目前应用的宫颈癌筛查方法
（1）巴氏(Pap) 阴道细胞涂片检查
    许多国家和地区的调查资料显示，筛查人群中子宫颈浸润癌的发病率降低了70%～90% ，而未筛查人群的发病水平变化不大。
 优点：
 可靠，经过50余年的验证
 如给筛查提供适当的资源，它是一种可行、廉价、准确的方法
 玻片结果可以永久保存
局限性：
 需要显微镜、实验室、经过训练的技术员、细胞病理医师、运输标本、报告和设备
 不能立刻得到结果
 仅发现约50%的病变-取决于定期筛查
如果有以下情况，可能遗漏病变：
 细胞不脱落
 细胞脱落受阻
 鳞柱交界和转化区的细胞取材不足
 异常细胞未转移到玻片上
 涂片受血细胞和脓细胞干扰，不能有效读片
 技术人员漏掉癌前病变细胞
结果
 正常
 鳞状上皮异常
   -非典型
   -宫颈上皮内瘤变1级（CIN1，低度）
   -宫颈上皮内瘤变2或3级（CIN2或CIN3 ,高度）
   -癌
 柱状上皮异常  包括异常的腺细胞
(2 )薄层液基细胞学(Liquid-based monolayers)   
优点：
①涂片范围小 ,细胞分布均匀、集中、薄层、不易重叠 ,几乎所有的涂片都含有宫颈管鳞柱状上皮“移行区”的柱状上皮细胞。
②涂片细胞着色鲜艳 ,退变细胞少或无;
③涂片背景清晰、黏液、血液等杂质成分少;
④技术稳定可靠 ,一份标本可重制片。
 TBS诊断系统
     包括以下 3 方面的内容：
    ① 评价涂片质量，包括细胞量和鳞、柱两种上皮细胞的分布；
    ② 描述有关发现，作出诊断；
    ③ 描述对诊断能提供依据的细胞成分和形态特征。
 TBS诊断系统
与鳞状上皮相关的描述性诊断包括：
 ① 正常范围（within normal limits，WNL）；
 ② 意义不明确的不典型鳞状细胞（atypical squamous cell of undeterminedsignificance，ASC-US）；
③ 低度鳞状上皮内瘤变（low gradesquamous intraepithelial lesion，LSIL），相当于 CIN I；
④ 高度鳞状上皮内瘤变（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），相当于 CIN II-III；
⑤ 鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。
(3) 阴道镜检查
 尽管阴道镜在欧洲作为筛查方法较多地使用 ,但大多数发达国家认为其特异性较低而不宜作为筛查方法 ,在发展中国家则因其成本较高 ,又需要一定经验的专门技术人员 ,而无法作为筛查方法广泛应用 。受到设备、培训检查者、费用较高等限制 , 常常作为初筛后的确诊方法。
(4) HPV检测
（5）人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus, HPV)感染已被流行病学和生物学证明是引起宫颈癌前病变的必要因素。
   高危型：16、18、31、33、35、39、45、
               51、52、56、58、59、68
   低危型：6、11、42、43、44
方法包括：
     ①细胞学法   涂片找挖空细胞
     ②斑点印迹法 (DBT)
     ③荧光原位杂交法(FISH)
     ④Southern杂交法
     ⑤多聚合酶链反应(PCR)法
     ⑥杂交捕获法 (HC)
   第二代杂交捕获（HC-Ⅱ）法是唯一通过 FDA批准的可在临床使用的一种检测 HPV  DNA的技术, 可以检测出1000个HPV  DNA拷贝。对高危人群具有重要的筛查价值，阳性结果直接与宫颈病变有关。
（5）肉眼观察法
    醋酸染色后肉眼观察 (visual inspection with acetic acid,  VIA) ：用3% ～5%的醋酸染色的肉眼观察方法 。
    碘染色后肉眼观察 (visual inspection with Lugol’s iodine, VILI) ：用 5%的 Lugol碘液染色的肉眼观察方法 。
1） VIA优点
 用3%~5%的醋酸溶液（推荐5%）涂抹宫颈
 用肉眼仔细检查宫颈，尤其是转化区（TZ)
 准确性与巴氏涂片相仿
 即刻获得结果
 仅需要醋酸、窥阴器和光源（或手电筒）
 可由护士和助产士操作
 随后可进行VILI
VIA局限性
 假阳性可能增加转诊的负担并导致不必要的治疗
 需要对操作、观察和结果评价进行培训
VIA结果
 VIA阴性
 VIA阳性
 可以癌
附加的检查
 必要时VIA需要重复检查
 VIA后用卢戈氏碘液，并根据VILI结果进行最终评价
 筛查（巴氏涂片，VIA，VILI）后可转入阴道镜检查
2） VILI优点
 VILI诊断的准确性和重复性超过单独应用VIA
 即刻得到结果
 除了VIA的设备外仅需要卢戈氏碘液
 可由护士或助产士操作
VILI局限性
 卢戈氏碘液会污染内衣和其他物品，但可洗干净
 肉眼观察和评价需培训
 象VIA一样，有望替代巴氏涂片检查，但还需要进一步评估
 卢戈氏碘液比醋酸贵，但检查需要的量较少
(6)宫颈癌前病变分子标志物研究
   在CIN 的发展过程中,许多基因结构和功能等都会发生改变,将这些基因作为这一进程中的分子标志物进行检测,以早期发现和诊断宫颈癌已成为目前研究的热点。如：P16INK4A、Ki67 、Brn-3a、CyclinA、CyclinB、PRb、P21、Survivin等
三  宫颈癌筛查方案
 国家卫生部委托中国癌症研究基金会召开专家组会议，讨论通过了3种宫颈癌筛查方案：
宫颈的组成
 由致密的纤维肌肉结缔组织组成
 被覆两种类型的上皮：
— 复层鳞状上皮（常覆盖外宫颈的大部分区域)
— 柱状上皮 (覆盖内宫颈，外宫颈也可见到)
 两种上皮在鳞柱交接处相接
绝 经 后 宫 颈
 鳞状上皮的成熟或生长依赖雌激素
 绝经后妇女，多层鳞状上皮不能堆积、上皮萎缩、变薄、苍白，易受创伤
鳞 柱 交 界 (SCJ)
 鳞柱交界是鳞状上皮与柱状上皮的交接处
 它常表现为两种上皮间高度略有不同的清晰的分界线
鳞 状 化 生
 化生是指一种细胞变成另一种细胞或被另一种细胞替代
 鳞状化生是宫颈发生的一种生理过程－最靠近宫颈外口SCJ边缘的柱状上皮细胞逐渐被鳞状细胞替代
转 化 区
 原始 SCJ 新 SCJ 之间的区域称为转化区
 转化区被覆鳞状化生上皮－鳞状上皮替代了该区域的柱状上皮
SCJ的变化－新SCJ
 新SCJ是化生的或正在生长的鳞状上皮与柱状上皮交界处
 转化区以原始SCJ为边界，月经初潮后及生育年龄的妇女，TZ向宫颈外口推移
纳  氏  囊  肿
 转化区内常见纳囊
 纳囊是由柱状上皮为内衬的潴留囊肿， 由鳞状上皮阻塞腺管开口所致  
 被包埋的柱状上皮继续分泌粘液使滤泡膨涨，表面呈乳白色
识别癌前病变
 为了筛查发现癌前病变，临床医师必须有能力识别宫颈的正常和异常变化
异常宫颈病变
 白斑和外生型湿疣有大量的角蛋白（角化），呈白色外观
 癌前病变 (CIN) 含有过量的细胞蛋白，涂抹稀释的醋酸后呈白色。 CIN病变也缺乏糖原，因此，涂抹卢戈氏碘液后呈芥末或香蕉黄外观
CIN 1
（轻度CIN, 一种癌前病变）
 HPV是 CIN的主要原因
 CIN 1的患者中:
— 60%消退.
— 30%持续
— 10%进展为CIN2/3
CIN 1
 (轻度 CIN)
CIN 1, 2, 和 3
 涂抹醋酸或卢戈氏碘液后，通过肉眼观察鉴别CIN 1, 2, 和 3可能困难
 经活检组织学检查和宫颈涂片细胞学检查可鉴别宫颈病变
宫颈癌
VIA基本原理
 正常鳞状上皮为粉红色，正常柱状上皮为红色
 颜色来源于上皮下基质中的血管
 异常的上皮组织，尤其是宫颈上皮内瘤变 （CIN），经醋酸染色后呈白色，又称醋白反应
醋白反应
— 醋白反应是指宫颈经3%–5% 醋酸后，病变区域呈白色(推荐5%)
— 此反应是细胞内蛋白在醋酸作用下凝固，变得不透明所致
醋白反应
 人乳头状病毒（HPV）感染的细胞更活跃，含有较多的蛋白，醋酸后较周围的正常组织更不透明，呈白色
VIA－所需器械
 各种报告表、病历卡和登记表
 妇科检查床
 良好的光源（卤素灯）
 器械盘
– 棉签或棉球
– 阴道窥具
– 检查手套
– 推荐5%醋酸(或白醋)
VIA器械盘
VIA－所需器械
 检查床应方便医生能置入阴道窥具并充分暴 露宫颈。
 自然光线不够充分，最好用良好的光源观察宫颈。
VIA－操作步骤
 检查前视诊外生殖器
  观察有无：
– 病变，如丘疹、水疱、溃疡、湿疣、分泌物性质
– 发红、肿胀、表皮脱落等
– 腹股沟及股部肿胀
VIA－操作步骤
 用温水润滑窥具
 告诉妇女她可能感到推压感
 小心并缓慢的置入窥具，勿刮伤宫颈，调整窥具使宫颈完全暴露
 调整合适光线
VIA－操作步骤
 观察有无感染征象
 观察有无宫颈炎或阴道炎：
– 宫颈口有黄绿色或粘液脓性分泌物
– 粘稠、白色、乳凝块状的阴道分泌物
– 乳灰色、恶臭的分泌物
 用干棉球擦去宫颈的分泌物、血液或粘液
 用过的棉签或棉球扔在废物桶内
 辨认宫颈前、后唇，红色的柱状上皮，粉红色的
  鳞状上皮，鳞柱交界(SCJ)，和转化区（TZ）
 转化区的内缘是新鳞柱交界（NSCJ）
 转化区通常为浅粉色
 转化区的外缘是原始鳞柱交界（OSCJ）；一般肉眼看不见
 观察有无外翻/移位、纳氏囊肿、息肉、愈合的 裂伤、白斑、湿疣、感染或炎症（宫颈炎）
 观察宫颈和阴道有无囊肿、小丘疹和溃疡
 宫颈有无出血，尤其是触血？
 观察阴道穹隆是否有肿物
 记录任何异常的肉眼所见
 用浸有3%－5%（推荐5%）醋酸的棉球涂抹宫颈
 告诉病人会有轻微的烧灼感。等待一分钟让醋酸被吸收（再观察）
 仔细检查TZ靠近SCJ处有无致密固定的醋白区
根据VIA筛查计划的处理
 如果VIA试验为阴性，检查结束后告知妇女于1年后筛查。
根据VIA筛查计划的处理
 如果VIA结果为阳性或可疑癌，告知患者需要进一步处理或转诊。
VIA－结果报告
 VIA结果报告有以下3种：
— 阴性
— 阳性（可见醋白病变）
— 可疑癌
醋白病变的描述
 观察整个SCJ，有无隆起和增厚的白色斑块或白色病变。
 如有醋白上皮，注意以下几点：
• 范围
• 白色的致密度(强度)
• 边界
• 大小
• 部位
醋白病变的描述
 病变的范围：
— 是否伸入到宫颈管？
— 是否延伸到阴道穹隆？
醋白病变的描述
 颜色的强度：
— 病变是亮白，云雾样，苍白或灰白色？
— 病变颜色是否一致？
— 病变区颜色强度是否均匀？
— 病变内有无糜烂区？
醋白病变的描述
 病变的边界：
— 边界是否清楚还是模糊或弥漫？
— 边界是否隆起或平坦？
— 边界是否规则或不规则？
醋白病变的描述
 病变的部位：
— 是否远离 SCJ?
— 是否与 SCJ相邻?
— 是否占据TZ的全部或者一部分?
VIA的结果不确定怎么办？
 如果你对结果或描述有疑问，可在不引起出
  血的情况下重复，事先应告知患者
 如果仍难以确定，最好定为阳性，转诊进一 步检查
VIA－报告
 阴性：
— 未见醋白病变
— 蓝白色的病变，轻微的斑片或无明确边界的可疑病变
— 宫口息肉有醋白改变
— 纳氏囊肿有醋白改变
 阴性：
— 鳞柱交界处轻微的线条状醋白
— 远离TZ的醋白
— 条纹样醋白
— 宫颈管内点状醋白是由于葡萄样的柱状上皮被醋酸染色
VIA 阴性：正常宫颈
 阳性：
— 锐利、清晰、边界清楚、致密的醋白区呈暗灰色或牡蛎白，有或没有隆起的边缘
— TZ 内病变靠近SCJ
— 柱状上皮或宫颈外口附近的致密醋白
— 接近SCJ的湿疣和白斑在醋酸作用下更加变白
报告
 可疑浸润癌：
— 临床可见溃疡-结节型肿物
— 接触后渗血和/或出血
可疑癌包括：
 溃疡结节样肿物，表面隆起不平，易触血
 用5% 醋酸后醋白更致密
卢戈氏碘液肉眼观察
 目前，先用VIA确认宫颈的标志
 (鳞柱交界SCJ, 转化区) 和宫颈的任何醋白区
 显示单独做VILI或VIA后做VILI 可能成为标准的肉眼观察方法

为什麽 VILI的敏感性较高?
 大面积的低度病变内易见到较小的高度病变
VILI－基本原理
 宫颈的原始和成熟化生上皮组织含有糖原
 柱状上皮不含糖原
 新形成的化生上皮不含或仅含少量糖原
 癌前病变（宫颈上皮内瘤变CIN）细胞或癌
细胞几乎不含糖原
 碘和糖原有亲和性。将碘涂抹到宫颈后，它能被含糖原的上皮吸收
 碘液涂抹后，正常宫颈上皮呈棕褐色或黑色
碘液反应
 柱状上皮不吸碘，由于薄层碘液覆盖，柱 状上皮外观呈轻微褪色
 未成熟化生上皮呈黑色或不着色
 CIN病变或癌浸润区不吸碘，呈芥末黄或桔黄色
碘液反应
 湿疣有时部分染碘
 宫颈上皮的炎症区（如宫颈炎）不染色和无色，而周围呈深棕色或黑色
正常宫颈：VILI 阴性
正常宫颈：VILI 阴性
正常宫颈：VILI 阴性
VILI－需要的设备
 VILI试验所需设备基本与醋酸试验（VIA）相同：
— 各种报告表、病历卡或登记表
— 妇科检查床
— 良好的光源（卤素灯）
 棉签或棉球
 阴道窥具
 检查手套
 3%－5% 醋酸（或白醋），推荐5%
 卢戈氏碘液（5%）
卢戈氏碘液配置准备
 将10克碘化钾溶于100ml水
 碘化钾完全融解后，再加入5克碘
 过滤后可在密封的瓶中贮存1个月
VILI－操作过程
 告诉受检妇女检查内容
 用稀释的醋酸溶液显示宫颈及醋白区
 用棉签或棉球蘸碘液，均匀涂抹在宫颈表面
 避免碘沾染病人的衣服和自己!
 取出棉签后，观察宫颈碘不着色区（黄白色），尤其在TZ中靠近SCJ处
 确定检查结果：
– 阴性：TZ内接近SCJ处没有不着色区
– 阳性：宫颈有芥末黄或桔黄色的不着色区
– 可疑癌
 检查结束后用干棉签或棉球擦去多余的碘液
VILI－阴性结果
正常宫颈的鳞状上皮呈棕褐色或黑色，
柱状上皮不变色
 异位，在外宫颈可见大面积柱状上皮，
 边缘规则未变色
VILI阴性－异位的宫颈
  新形成或未成熟的鳞状化生呈斑片状、模糊、无色或部分棕色
  息肉和纳氏囊肿不吸碘或部分吸碘，与用碘前观察相符
  鳞状上皮有胡椒面样不吸碘区，远离SCJ
  薄层、黄色的不吸碘区，有角状或指状突起的边缘，类似地图样，远离SCJ
VILI－阳性结果
  TZ区内致密的、厚的、发亮的芥末黄或桔黄色的不吸碘区，与SCJ毗邻
VILI结果：可疑癌
 临床可见的溃疡结节状肿物
 渗血和/或触血
 用碘后不规则表面呈致密黄色
子宫颈鳞状上皮内瘤变的处理原则
 CIN 1的处理
   65%CIN 1可以自行消退；
   20%CIN 1病变持续存在；
   15%CIN 1病变进展。
   有研究显示：CIN 1自然转归为正常上皮的比例达60%-85%，多发生于随访的2年内。
 CIN 1的处理
   2001年美国阴道镜和宫颈病理学会 CIN 1处理意见：
   阴道镜满意者随访，6、12个月重复涂片和/或阴道镜检查；或12个月HPV检测。如结果≥ASC或高危型HPV阳性，则行阴道镜检查。如连续2次涂片阴性或HPV阴性，每年随访。
如合并宫颈糜烂等情况，可用物理治疗或LEEP。
若阴道镜不满意者，最好诊断性切除。
妊娠、免疫功能低下、青春期少女采取随诊动态观察。
 CIN 2的处理
  40%CIN 2可以逆转
 但20% CIN 2可进展为CIS，
    5%  CIN 2可进展为浸润癌
 CIN 2的处理
   对于阴道镜满意者，可以用破坏性物理治疗，也可以宫颈局部切除性手术。
   对于阴道镜不满意者，最好用切除性手术。
   除特殊情况，不主张随诊观察。
 CIN 3的处理
   有45%-65%左右可发展为CIS或与CIS并存。
    应选择锥切或子宫切除。
   如病理结果为CIN 3或CIS，边缘切净，可以随诊，或4-6周后全宫切除；
   如病理为浸润癌，根据具体情况治疗。
 孕期CIN 的处理
  75%可在产后半年消退，因此主张产后6周开始复核，按非孕期处理。
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